左亞軍（中）在實(shí)驗(yàn)室工作。 受訪者供圖
本報(bào)記者 杜晨薇
拿出一支紅色外殼的筆，左亞軍輕輕旋下它的筆帽，往腰間一比畫(huà)：“按下這個(gè)鈕，藥就通過(guò)一個(gè)小針頭注射在皮下了，自己在家就能操作。”這是一個(gè)非典型的技術(shù)科普?qǐng)鼍?。身為上海仁?huì)生物制藥股份有限公司總經(jīng)理，也是糖尿病領(lǐng)域首款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥貝那魯肽注射液（商品名：誼生泰）的研發(fā)負(fù)責(zé)人，左亞軍介紹這款藥時(shí)，沒(méi)有提及它背后復(fù)雜的藥理，以及艱難的研發(fā)歷程，只展示了這支筆的操作方法。
其實(shí)要把“誼生泰”做成水針制劑，通過(guò)筆式注射器皮下注射給藥，個(gè)中需要突破諸多技術(shù)障礙，也增加了科研轉(zhuǎn)化的難度和風(fēng)險(xiǎn)?！暗颊哂闷饋?lái)確實(shí)方便，也更加舒適。這就是我們努力的意義和價(jià)值?！弊髞嗆娬f(shuō)。
讓患者用上中國(guó)新藥
“2004年我們開(kāi)始申報(bào)貝那魯肽注射液的一期臨床時(shí)，美國(guó)同類(lèi)的生物醫(yī)藥也處在臨床階段。”左亞軍清楚記得當(dāng)時(shí)業(yè)內(nèi)一些同行的勸阻，“不知道你們公司怎么想的，（做新藥）是想賠錢(qián)嗎？”
在仿制藥完全占據(jù)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的當(dāng)年，絕大多數(shù)人對(duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥是飽含質(zhì)疑的。這種偏見(jiàn)甚至在近十年仍存在：“藥品上市后，每次我去做推廣，介紹貝那魯肽是本土第一個(gè)糖尿病領(lǐng)域創(chuàng)新藥時(shí)，一定會(huì)有人站出來(lái)說(shuō)，‘我不信，你就說(shuō)你是從海外哪個(gè)藥廠引進(jìn)的，這不丟人’。”
制度環(huán)境對(duì)創(chuàng)新的影響，更讓一批科學(xué)家飽嘗辛酸。貝那魯肽注射液研發(fā)期間，經(jīng)歷了國(guó)家?guī)状嗡幷ㄒ?guī)變革，幾次藥典改版。2015年，藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查全面啟動(dòng)，力度之大前所未有。那段時(shí)間，左亞軍的團(tuán)隊(duì)幾乎快把全國(guó)的鐵路、航線跑熟了?！懊刻於荚谂R床試驗(yàn)涉及的全國(guó)各地的醫(yī)院之間來(lái)回跑，解答臨床核查人員提出的各種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)問(wèn)題?！蓖瑯訌氖驴蒲泄ぷ鞯耐孪木дf(shuō)。
更大的壓力來(lái)自同行的消息?！耙慌巿?bào)上去，查完一輪撤了好幾個(gè)，查到最后一輪，已經(jīng)沒(méi)幾個(gè)符合要求的新藥了，真正的大浪淘沙?！弊髞嗆姶蛄艘粋€(gè)比方，就像一個(gè)沒(méi)怎么參加過(guò)比賽的跳高運(yùn)動(dòng)員，突然被拉到奧運(yùn)會(huì)的賽場(chǎng)上，告訴你這就是最高標(biāo)準(zhǔn)?！澳芴^(guò)去的人微乎其微?！?br style="white-space: normal; outline: none; margin: 0px; padding: 0px; caret-color: rgb(49, 49, 49); color: rgb(49, 49, 49); text-align: justify;"/>
但憑借著過(guò)硬的研發(fā)基礎(chǔ)，誼生泰跳過(guò)去了。2016年底，左亞軍帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成了誼生泰項(xiàng)目全部研發(fā)工作，誼生泰獲得國(guó)家1類(lèi)新藥證書(shū)、生產(chǎn)批文，實(shí)現(xiàn)了中國(guó)糖尿病領(lǐng)域創(chuàng)新藥零的突破，中國(guó)的糖尿病患者用上了中國(guó)新藥。同時(shí)，該藥還是全球目前首個(gè)且唯一一個(gè)氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類(lèi)藥物。
也是在那之后，很多從業(yè)者都發(fā)現(xiàn)，國(guó)產(chǎn)新藥的品質(zhì)和公信力大幅提升了，行業(yè)也越來(lái)越規(guī)范，真正有實(shí)力的科研團(tuán)隊(duì)，路越走越寬。今天，坐落于浦東新區(qū)數(shù)以萬(wàn)計(jì)的各類(lèi)醫(yī)藥相關(guān)企業(yè)，共同形成了一條穩(wěn)健又高效的產(chǎn)業(yè)鏈條。截至2021年底，僅浦東張江地區(qū)就有研發(fā)并申報(bào)的17個(gè)1類(lèi)新藥、15件創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品獲批上市，創(chuàng)造了全國(guó)或全球多個(gè)“第一”的紀(jì)錄。
科學(xué)家應(yīng)該有溫度
很長(zhǎng)一段時(shí)間里，“進(jìn)口藥”似乎就是品質(zhì)和功效的代名詞。如果一個(gè)醫(yī)生給患者提供了國(guó)產(chǎn)藥和進(jìn)口藥兩種選項(xiàng)，絕大多數(shù)人會(huì)毫不猶豫選擇后者。然而基因研究發(fā)展到今天，人們逐漸意識(shí)到，進(jìn)口藥在有些方面并不一定全然適用于中國(guó)人。
以糖尿病為例，歐美患者主要是以餐前血糖高為特點(diǎn)，因此進(jìn)口藥普遍解決的是餐前血糖的問(wèn)題。相比之下，中國(guó)的糖尿病患者超過(guò)80%的人是餐后血糖高，且有超過(guò)60%的人合并超重/肥胖。誼生泰出現(xiàn)后，中國(guó)人終于有了適合我們自己的藥。研究人員發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者餐前注射該藥，能快速降低血糖水平且不易導(dǎo)致低血糖，同時(shí)還能控制食欲，延緩胃排空，減輕體重。
左亞軍說(shuō)，原本誼生泰設(shè)計(jì)的劑型是凍干粉針制劑，使用操作比較復(fù)雜，但受制于當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)的歷史條件，注射用藥品沒(méi)有更好的劑型選擇?！鞍l(fā)現(xiàn)水針制劑對(duì)患者來(lái)說(shuō)更有利后，我們立刻決定更改劑型，立項(xiàng)開(kāi)發(fā)GLP-1多劑量水針，以卡式瓶結(jié)合注射筆給藥?！?br style="white-space: normal; outline: none; margin: 0px; padding: 0px; caret-color: rgb(49, 49, 49); color: rgb(49, 49, 49); text-align: justify;"/>
開(kāi)發(fā)水針制劑，尤其是疏水性強(qiáng)的活性成分的水針制劑，在當(dāng)時(shí)是一項(xiàng)難題，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有先例。左亞軍及其研究團(tuán)隊(duì)先后篩選了800多個(gè)配方，分析了1萬(wàn)多個(gè)樣品，總算解決了蛋白藥物在液體狀態(tài)下及多劑量使用情況下難以長(zhǎng)期穩(wěn)定保存的技術(shù)難題。
水針制劑開(kāi)發(fā)成功，注射液有了，接下來(lái)要配備注射筆?！熬褪沁@支筆的筆管，我們?cè)谌蚨颊也坏焦?yīng)商。最后還是咬牙聯(lián)合國(guó)內(nèi)的廠商自主研發(fā)設(shè)計(jì)，又花費(fèi)了大量的時(shí)間精力?！弊髞嗆娬f(shuō)。
臨時(shí)改換劑型，不光給整個(gè)團(tuán)隊(duì)帶來(lái)了更多的技術(shù)性難題，也使得后續(xù)的上市報(bào)批流程更加繁復(fù)、時(shí)間周期更長(zhǎng)，甚至一度面臨著項(xiàng)目停滯、血本無(wú)歸的局面。可對(duì)患者來(lái)說(shuō)，“粉”改“水”，就意味著藥物更易保存、給藥更加簡(jiǎn)便，更重要的是大大減輕注射時(shí)的疼痛感?！皬倪@個(gè)意義上說(shuō)，所有的努力都是值得的。科學(xué)或許是冰冷的，但科學(xué)家應(yīng)該是有溫度的，應(yīng)該有慈悲心?！弊髞嗆娬f(shuō)。
