人民日報健康客戶端 記者 譚琪欣
“批了！”7月27日傍晚，一則關(guān)于“國內(nèi)首款減重原研新藥獲批”的消息刷屏了左亞軍的朋友圈。當天，國家藥品監(jiān)督管理局官宣，仁會生物申報的貝那魯肽注射液超重/肥胖適應(yīng)癥上市許可申請獲得批準，這也是全球首個氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類藥物。
左亞軍是仁會生物的總經(jīng)理，也是貝那魯肽項目的研發(fā)負責人?！靶睦锏囊粔K石頭終于順利落了地?！?月3日，左亞軍接受人民日報健康客戶端記者采訪時語氣仍難掩振奮，為了這一天，她和團隊已經(jīng)準備了20年。
這一消息無疑為已經(jīng)足夠火熱的“減重藥物”賽道添了一把新柴。圍繞這一領(lǐng)域布局的藥企已激增至40家，眼下終于有一家中國藥企順利著陸。就在業(yè)界討論得熱火朝天之際，左亞軍卻更忙了，她的手機幾乎24小時在線，不敢錯過任何一條信息，“獲批之后我們第一時間啟動了相應(yīng)的預(yù)案，研發(fā)、生產(chǎn)和市場部門有了一個新的共同使命：盡快將藥品安全地送到患者手中。”
左亞軍（中）正在實驗室跟團隊討論試驗數(shù)據(jù)。受訪者供圖
“我們不能沒有一款中國原創(chuàng)的減肥新藥”
不為外界所知的是，貝那魯肽減肥潛力的發(fā)現(xiàn)其實是一個“意外”，在這之前，貝那魯肽曾是我國糖尿病領(lǐng)域第一個創(chuàng)新生物藥。從“降糖1類新藥”到“減重原研新藥”，貝那魯肽研發(fā)的20年，恰是中國創(chuàng)新藥從“無”到“有”發(fā)展史的一個注腳。
上個世紀90年代末，國內(nèi)藥企均以做仿制藥為主，要做研發(fā)周期長、投入資金大、臨床研究頗為苛刻的創(chuàng)新藥，是很多藥企不曾嘗試過的路徑。是繼續(xù)隨仿制藥的大流，還是做“無人區(qū)”的探路者？
“當時，國內(nèi)的糖尿病患者就已開始呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，但是并沒有國產(chǎn)的創(chuàng)新藥可以為患者提供更優(yōu)的選擇。同一階段，全球的科學家對于GLP-1多肽類激素的研究剛剛起步，但已經(jīng)對這一類藥物的降糖效果寄予厚望。既然國外藥企能做出他們的創(chuàng)新藥，那我們不斷努力，是不是也可以做出自己的創(chuàng)新藥？”談及開發(fā)貝那魯肽的初衷，左亞軍回憶起公司最早一批科學家的夢想，在這一背景下，不到10人的研發(fā)團隊毅然啟動了貝那魯肽創(chuàng)新藥項目。
“只能成，而且一定要成”，寄托了一家初創(chuàng)生物藥企對于前途命運所有期待的貝那魯肽，歷經(jīng)了將近17年，于2016年12月才獲批于我國上市，用于治療2型糖尿病。
“我們一開始并未特別留意貝那魯肽的‘減重’數(shù)據(jù)，直到貝那魯肽作為降糖藥物上市之后，其減重的口碑開始在醫(yī)生群體中傳開來，我們才真正開始關(guān)注這款藥物在糖尿病合并肥胖人群中的減重效果，以我們搜集到的藥物上市后不良反應(yīng)為例，來自臨床醫(yī)生較多的反饋恰恰是‘減重’?！弊髞嗆娤蛴浾呋貞洝?/p>
作為國內(nèi)頂尖的內(nèi)分泌臨床專家，解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師母義明也在臨床使用過程中，偶然發(fā)現(xiàn)了貝那魯肽在2型糖尿病伴肥胖的患者中明顯的減重作用。“這完全出乎了我們的意料?！?/p>
但在那個時候，“減重”對于生物制藥行業(yè)而言，尚不屬于入流的“適應(yīng)癥”。左亞軍提到，當時，中國真正意義上的創(chuàng)新藥企鳳毛麟角，而且目光幾乎都集中在腫瘤、自身免疫疾病等重大疾病適應(yīng)癥上，‘肥胖’在人們的眼里不算疾病，即使放眼全球，世界范圍內(nèi)獲批的GLP-1類減肥創(chuàng)新藥也僅利拉魯肽一款。
國人肥胖帶來的疾病負擔究竟是多少？新適應(yīng)癥的開發(fā)勢必意味著數(shù)年數(shù)億資金的投入，對于還處在巨大研發(fā)投入期的仁會生物而言會不會是一場更大的冒險？來自真實世界的數(shù)據(jù)給了左亞軍答案。
2014年4月，知名醫(yī)學雜志《柳葉刀》發(fā)表了全球成年人體重調(diào)查報告，科學家在歷時40年對1920萬受調(diào)查成年人的體質(zhì)指數(shù)(BMI)進行趨勢調(diào)研后發(fā)現(xiàn)，中國的肥胖人口已經(jīng)列首位，擁有4320萬肥胖男性和4640萬肥胖女性，分別占全球的16.3%和12.4%。原國家衛(wèi)計委2015年發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告》也顯示，肥胖問題正在給全民健康帶來前所未有的威脅，不論成人還是青少年，中國的超重肥胖增長幅度都高于發(fā)達國家。
與之相對應(yīng)的是，我國的減肥藥市場幾乎空白。曾經(jīng)當紅的減肥藥西布曲明因可能增加嚴重心血管風險被禁用，奧利司他仿制藥作為國內(nèi)唯一獲批的減肥藥，藥效卻并不理想。
“我們不能沒有一款中國原創(chuàng)的減肥新藥?！弊髞嗆娀貞洠?018年中旬，他們再次選擇了“無人區(qū)”，貝那魯肽國內(nèi)減重適應(yīng)癥項目正式啟動。
“一段一起摸著石頭過河的旅程”
仁會生物研發(fā)人員正在觀察藥物試驗情況。受訪者供圖
但減重適應(yīng)癥的開發(fā)并不如想象中容易，最大的阻力來自于缺乏可借鑒的經(jīng)驗和指南。彼時，國內(nèi)并無獲批的減重新藥，關(guān)于單純性肥胖的體重控制創(chuàng)新藥的審評規(guī)則也尚未出臺。
這一類型藥物臨床試驗究竟應(yīng)該如何設(shè)計？需滿足哪些評審要求？左亞軍和團隊帶著重重疑問，在向藥監(jiān)部門遞交了全國首個減肥藥臨床試驗申請的同時，也傳達了溝通的需求。
隨后，藥監(jiān)部門迅速做出了反饋，2018年7月6日，首次圍繞減重創(chuàng)新藥物的專家評審會在北京召開，來自國內(nèi)最頂尖的內(nèi)分泌臨床專家、統(tǒng)計專家以及監(jiān)管部門共同確定了初步的減重藥物評審原則，也為貝那魯肽減重臨床研究的開展搭好了框架——對于減重藥物，除了在療效方面需達到明確的終點，還需重點考察對其他器官的不良影響，“安全性”被著重強調(diào)。三年后，這些原則一一被寫進了全國首個《體重控制藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》中。
“減重藥物的作用機制主要是通過作用于下丘腦，增加飽腹感、減少饑餓感，抑制胃腸道蠕動和胃酸分泌，延緩胃排空，減少能量攝入。但下丘腦是調(diào)節(jié)身體運動、生理功能和情緒等活動的核心中樞，與內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和情緒反應(yīng)密切相關(guān)。這就導(dǎo)致了使用減肥藥極有可能會干擾人體內(nèi)分泌激素的正常分泌，干擾心血管系統(tǒng)和情緒反應(yīng)。”母義明提到。
近年來相繼撤市的多種減肥藥物暴露出可導(dǎo)致成癮性、依賴性、增加心血管安全性風險、患癌癥的風險和對患者身心健康的影響等。母義明進一步解釋，而貝那魯肽作為首款完全人源的GLP-1受體激動劑，意味著它與人體天然的GLP-1氨基酸序列完全相同，可模仿人體中脈沖式的激素分泌模式?！叭松眢w里的激素分泌是脈沖式的，比如吃飯的時候血糖比較高，不吃飯的時候就比較低，很多人擔心GLP-1打到身體里如果無法和人的正常生理活動完全吻合，可能會帶來身體機能的紊亂，從這個角度，與人的正常生理活動基本吻合的貝那魯肽，安全性完全經(jīng)得起考驗。”
據(jù)2018年發(fā)布的一項貝那魯肽真實世界研究結(jié)果，314名患者使用貝那魯肽治療三個月后，體重下降平均值10.05kg，腰圍下降平均值9.83cm。但這還不夠，貝那魯肽是否在更廣泛的肥胖人群中有效，仍需要更具信服力的證據(jù)。2019年5月，貝那魯肽減重三期臨床研究正式啟動，全國共35家研究中心參與，預(yù)計納入423例超重/肥胖成人受試者。
“新藥研究遇上疫情，不得已往后延了大半年，如果不是35個臨床中心的醫(yī)務(wù)人員的配合和對國產(chǎn)新藥的信心，試驗的順利完成幾乎是不可能的任務(wù)?！弊鳛榕R床試驗牽頭人，母義明對于項目開展期間的“難”至今印象深刻。
據(jù)母義明敘述，35個中心相繼面臨了受試者脫落、依從性降低以及藥物冷鏈物流受阻等問題，“一個完整的研究中，如果病人的退出超出了預(yù)期范圍，整個投入都將打水漂。為了及時解決不同的中心面臨的難題，我們那段時間和臨床研究者、發(fā)起方以及CXO機構(gòu)頻繁召開線上碰頭會，除了盡最大努力給醫(yī)生們提供解決方案，討論數(shù)據(jù)之外，還要給他們加油鼓勁，事項繁雜，任務(wù)重，團隊都是沒日沒夜地連軸轉(zhuǎn)?！?/p>
2022年3月，基于貝那魯肽減重適應(yīng)癥三期臨床研究展現(xiàn)的積極結(jié)果，特別是安全性方面的優(yōu)勢，仁會生物正式遞交了國內(nèi)首個藥物超重和肥胖適應(yīng)癥的上市申請。對于減重人群尤其關(guān)注的停藥復(fù)胖問題，貝那魯肽反彈率僅約為0.78%，遠低于全球已上市的其他GLP-1減肥藥物。
藥監(jiān)部門對于‘首款’藥物歷來比較謹慎，作為一款全新的國產(chǎn)減肥藥，安全、有效、質(zhì)量可控始終是備受關(guān)注的焦點。在左亞軍的印象中，圍繞“貝那魯肽對中國肥胖人群的作用”這一問題，雙方以電話、郵件、溝通窗口、電子遞交等形式進行了無數(shù)次溝通，大到安全有效性數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結(jié)果，小到說明書中的數(shù)據(jù)是以文字呈現(xiàn)還是表格呈現(xiàn)。
“這是一段我們一起摸著石頭過河的旅程?！弊髞嗆姼锌馈?/p>
減肥藥市場“百花齊放”，臨床需求亟待滿足
2023年5月22日，左亞軍對這個日期記憶猶新。
“我正在外地出差，注冊部門的同事一早收到了貝那魯肽的新藥上市申請技術(shù)審評完成的進度更新，他第一時間就給我截了個圖。我一下子就懵了，難以置信這個好消息居然來得這么快，繼而整個人無比亢奮、清醒，開始在房間里又叫又跳，久久難以平靜?！弊髞嗆姼嬖V記者，“這種感覺真的就像自己的孩子出生了。”
那一天之后，左亞軍和團隊的每一個成員都很清楚，他們的最后一公里即將跑完。
貝那魯肽生產(chǎn)車間。受訪者供圖
與此同時，肥胖人群數(shù)量仍在遞增。根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》最新數(shù)據(jù)，按照絕對的人口數(shù)來計算，全國已經(jīng)有6億人超重或肥胖。其中，我國的成人中已經(jīng)有超過1/2的人超重或肥胖，19%的6-17歲兒童和青少年、10.4%的6歲以下兒童存在超重或肥胖。
“一胖百病生。”隨著醫(yī)學界對“肥胖”所引發(fā)的疾病風險認知持續(xù)深入，減肥藥的風口如期而至。與7年之前無人問津的局面截然相反，記者根據(jù)各藥企以及藥審中心官網(wǎng)數(shù)據(jù)查詢發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)除了已獲批減肥適應(yīng)癥的奧利司他仿制藥及利拉魯肽仿制藥之外，信達生物、民為生物、豪森藥業(yè)等超40家企業(yè)均在開發(fā)藥物的減重適應(yīng)癥。
“當前對于肥胖或超重人群，臨床仍以生活方式干預(yù)為主，但單靠這一方式難以產(chǎn)生明顯的長期的獲益，臨床長期存在巨大的未被滿足的需求。”作為一名臨床醫(yī)生，母義明對如今減肥藥市場的“百花齊放”倍感欣慰，在他看來，首款國產(chǎn)減肥新藥的獲批具有劃時代的意義，接下來，一定會涌現(xiàn)出越來越多的新藥、好藥。
但市場是否真的需要這么多減肥藥？左亞軍對此不置可否。“短期來看，減肥藥市場當前面臨的主要問題是供應(yīng)不足，充分的競爭有利于解決這一問題，并進一步提升藥物的可及性。但長期來看，市場需要的始終是一個聚焦臨床需求的‘最好’的解決方案，而不是一堆同質(zhì)化、過度競爭的方案?！?/p>
無論如何，在貝那魯肽減肥適應(yīng)癥獲批的今天，中國創(chuàng)新藥的環(huán)境已經(jīng)不同?！?0多年前，貝那魯肽剛立項那一會兒，我們出去開會時發(fā)現(xiàn)大家手上的項目都以仿制為主。后來，大家逐步做一些局部的創(chuàng)新，也就是Me-Better，每個人的項目雖然有點不同，但大體一致，只能拼速度?！弊髞嗆姎v經(jīng)了整個創(chuàng)新藥行業(yè)從‘無’到‘有’，在她眼里，從全行業(yè)來看，現(xiàn)在中國的藥企已經(jīng)在做真正的有差異性的創(chuàng)新藥物。
如無意外，九月份全國各地的患者就能憑醫(yī)生處方用上減肥版的貝那魯肽。未來，無論是貝那魯肽新適應(yīng)癥拓展，或是更多的新藥研發(fā)上市，左亞軍們?nèi)詫⒄驹谝黄馂橹袊扑幷?，為中國患者人群謀福利。
